星期四, 10 9月 2020 03:21

抗生素的耐药性

原文章名:Antibiotic resistance: Evolution in action?   本文摘自《创造》杂志中文版第39卷第4期

抗生素的发现是医药领域一个最重大的进步,它大大地改善了人类的健康。

抗生素的耐药性

过去很多致命的细菌感染(如肺结核和伤口感染)现今都能得到有效治疗,挽回了数以百万计的生命。

在抗生素于 20 世纪 30 年代问世后的约 15 年间,美国人的年死亡率降低了十万分之二百二十,而其它所有医疗技术在随后的 45 年间也才仅仅降低了十万分之二十。1

涉及的突变正在破坏现有功能,而不是创建涉及新酶或蛋白质的新机制。

然而,细菌出现的耐药性严重威胁了这一雄伟业绩。全球来看,许多甚至是全部在用的抗生素都面临细菌耐药性,由此造成的感染也在不断增加。而且,研制新型抗生素的公司在减少,1990 年有 18 家公司,而到了 2011 年仅剩 4 家。2其主要原因是这些公司发现,新的抗生素在投入使用后就会立即出现耐药性,而研制新型抗生素的成本很高。2015 年面世的新型抗生素是自 1987 年以来的第一款新研发的品种。3

学校和大学用的生物学课本往往是这么教的,抗生物的耐药性是一例 “ 进行中的进化 ” ;据说这证明了微生物可以在几十亿年间变成生物学家。然而,对耐药性背后的生化机制的研究表明,耐药性的产生并不支持这种 ‘ 广义进化 ’(从微生物到人的进化)。耐药性所涉及的改变更支持创造论对生命的认识 —— 自然变异是有限的,一种基本类型的生物无法变成另外一种。

 

耐药性的机制

科学家发现耐药性基本有三种 :

1. 抗生素的靶标改变或被保护。

2. 药物接触靶标的渠道受限

3. 抗生素的灭活。

1. 抗生素的靶标改变或被保护

粘菌素(或叫多粘菌素 E)就是一个例子。在体内,粘菌素是正电荷分子,它能与某些位于细菌(格兰仕阴性细菌)细胞外膜的负电荷分子(脂多糖或 LPS)结合。这种结合是杀死细菌的第一个必要步骤。某个特定细菌内的突变可以阻止脂多糖的产生,这样就能阻止粘菌素与细菌结合,从而杀死细菌。4

还有其它更复杂的机制来阻止这种结合。正电荷的镁离子(与带负电荷的脂多糖结合)通常可以让这些类型的细菌的细胞膜保持稳定。镁的浓度很低时,细菌的一个系统会把负电荷掩盖起来,以保持细胞膜稳定。细胞有调节这种掩盖机制的控制系统,让机制仅在必要时才开启。突变能破坏这种控制系统,导致这种掩盖机制不断处于开启状态。细胞无法将其关闭。暴露的负电荷减少了,这也意味着抗生素无法吸附在细胞上,杀死细胞。在这种情况下,当突变的细胞不需要该系统时,便是在浪费资源,所以细菌在没有抗生素的情况下,生存竞争能力就没有那么好。无论你从哪个角度看,相关的突变都是对已有功能的破坏,并没有创造一个有新的酶和蛋白质的新机制。

2. 药物接触靶标的渠道受限

很多抗生素必须进入细菌内部才能杀死它。比如磷霉素,它让细菌无法产生一个细胞壁必备的关键组件,从而杀死细菌。 细菌的细胞壁上有不同的输送 ‘ 泵 ’ 给细胞输送营养物质。虽然这些输送装置对输送的对象有严格专化的选择,但磷霉素在结构上很像它们通常输送的营养物质,因此能搭上进入细胞的顺风车。

专门指挥制造运输装置的基因发生突变,或促进运输装置生产的调节基因发生突变,都会导致运输装置丧失功能或低效运转。这就意味着能进入细胞壁的磷霉素很少,或根本没有。这种细胞便对磷霉素产生了耐药性。

这里的情况依旧是突变破坏了细胞的正常功能,而没有创造出新的基因、蛋白质或酶。耐药细胞远非 ‘ 改良的新模型 ’,输送装置未受损前运送的那么多营养物质,现在都不能运送了。因此在没有抗生素的情况下,易感细菌通常比那些耐药细菌更具竞争优势,因而耐药细菌只占整个细菌总数的极少部分。

 

反向泵

 很多种类的细菌都有能将毒素排出细胞的泵,我们称之为 ‘ 外排泵 ’。它们也能把抗生素排出,从而防止细胞被抗生素杀死。涉及外排泵制造的基因调节很复杂,但限制泵数量的调节器若发生突变,就会导致细胞制造更多的泵,从而让细胞对抗生素产生耐药性。这种耐药的模式对酮类抗生素非常重要。5 还要注意,调节系统被破坏后,细胞所制造的泵远超实际所需,实属资源浪费,因此突变细胞在没有抗生素的情况下生命力就会变弱。

在这两种情况下,突变要么在‘ 破坏 ’ 造泵基因,要么在破坏调节造泵的系统。这并不支持突变会创造出进化所需要的基因,以供细菌进化为细菌学家。

细菌外排泵

抗性是由于修改(通常是破坏)现有系统或从已有系统中转移基因而产生的。

3. 抗生素的灭活

细菌分泌的酶能分解(代谢)抗生素。比如名为 β- 内酰胺酶就能分解青霉素。细菌遇到抗生素后会获得这样的能力,产生一种新的酶,一个新的基因 , 这似乎是一个很好的进化例证。然而从已知的情况看,从来没有观察到能抵御抗生素的酶的机制是由突变产生。那它是怎么出现的呢?

 

基因转移

现在我们知道,细菌细胞能从其它已耐药细菌那里获得分解抗生素的能力。

能产生耐药性的基因可能位于被称为质体的 DNA 环上,而质体位于单个圆形细菌染色体的外部。这些质体能在不同细菌间,甚至不同物种间传递。6 一种机制是通过管道(菌毛)把含有和不含耐药性质体的两种细菌连接起来。7 耐药菌会复制这种质体并把复制品 “ 捐 ” 给易感菌(看上图)。

两种抗生素的化学结构:青霉素与磷霉素
两种抗生素的化学结构:青霉素(上)磷霉素(下)

很多质体都含有多个针对不同种类抗生素的耐药基因。

我们再次看到,这一类的耐药性,也不涉及新的基因,反而是现有的基因在耐药菌种和易感菌种间互相传递。8

 

破坏控制系统

对青霉素的耐药性就是一个典型例子。有的细菌会分泌少量的青霉素酶来分解环境中自然产生的少量青霉素,但却不足以应付病人摄入的青霉素。控制青霉素酶分泌量的系统发生突变后,会导致青霉素酶分泌过多,细菌就会产生耐药性。然而,正如上文一些例子一样,自然环境中的那些耐药菌无法控制青霉素酶的分泌 ;与那些不浪费有限资源分泌过多青霉素酶的正常细菌相比,它们其实更难存活。

 

自然选择?

在所有这些例子中,自然选择会偏向那些体内有大量抗生素存在的耐药菌类。然而,自然选择虽然可以解释耐药性有利于生存,但不能解释耐药性的起源。耐药性往往源自对现存系统的修改(通常是破坏)或已耐药细菌传来的基因。在自然环境中,某个功能被突变破坏时,自然选择往往会淘汰耐药菌株,但在有大量抗生素的环境中,它们反而更易存活。

 

结论

抗生素的耐药性研究表明,有些情况下的突变和自然选择有助于细菌适应,从而使得抗生素失效。然而,还没有一个发现支持以下这个观念 :现存基因 /DNA 的偶然变化(突变)能产生 “ 低级 ” 生物进化到 “ 高级 ” 生物所需要的成百上千的新基因和基因网络。

 

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参考文献和注释

1. Spellberg, B., The antibacterial pipeline: why it is drying up, and what must be done about it, In: Antibiotic Resistance: Implications for Global Health and Novel Intervention Strategies: Workshop Summary, National Academies Press, p. 327, 2011.

2. Cooper, M.A. and Shlaes, D., Fix the antibiotics pipeline, Nature 472(7341):32, 2011 | doi:10.1038/472032a.

3. Ling, L.L. et al., A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance, 
Nature 517(7535):455–459, 2015 | doi:10.1038/nature14098; the antibiotic is called teixobactin.

4. Moffatt, J.H. et al., Colistin resistance in Acinetobacter baumannii is mediated by complete loss of lipopolysaccharide production, Antimicrob. Agents Chemother.54(12):4971–7, 2010 | doi: 10.1128/AAC.00834-10.

5. Blair, J.M.A., Richmond, G.E., and Piddock, L.J.V., Multidrug efflux pumps in Gram￾negative bacteria and their role in antibiotic resistance (review), Future Microbiology 9(10):1165–1177, 2014; | doi:10.2217/fmb.14.66.

6. 耐药基因还有其它转移方式,包括噬菌体(侵染细菌的病毒)、转位子和‘裸DNA’。

7. 这称为‘结合’。

8. 进化论者假设这些基因(比如,能分泌破坏青霉素的β-内酰胺酶)最初肯定是突变产生的,但这种假设和观测不符。

 

原文章名:Antibiotic resistance: Evolution in action?

原文见:国际创造论事工https://creation.com/antibiotic-resistance-not-evolution-in-action 

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